© Ляшко Андрей Константинович, 2006-2024
ЛЯШКО А.К., к.м.н.
ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ОНИХОМИКОЗА
Самым распространенным типом онихомикоза является дистально-латеральный (ДЛО/DLSO, distal lateral subungual onychomycosis). В отечественной литературе различают гипертрофическую, нормотрофическую и атрофическую формы поражения. Гипертрофическую связывают с активной продукцией особого рода цитокинов воспалительными клетками дермального инфильтрата. Часто ассоциирована с тотальным поражением ногтевых пластинок. Характерен мощный гиперкератоз и папилломатоз ногтевого ложа. Нередко наблюдается онихогрифоз. Ногти грязно-желтого, серовато-желтого цвета, дистальная часть крошится, область ростовой зоны под проксимальным ногтевым валиком нередко вздыблена, пальпируется.
Атрофическую форму поражения полагают видимым свидетельством значительных нарушений вегетативного обеспечения акральных отделов стопы/кисти, расстройства системы эндогенных эндорфиновРазнатовский. Термин ‘атрофический’ по отношению к онихомикозу некорректен, поскольку нет собственно атрофии матрикса или ногтевого ложа. Онихомадезис, крошение ногтевой пластинки, значительный онихолизис – все это укладывается в картину дистрофического процесса, но не атрофии. Атрофия – это необратимая потеря части или всего аппарата ногтя; причиной атрофии могут быть lichen planus, epidermolysis bullosa, болезнь Дарье, грубые сосудистые нарушения, лепра. Дистрофическая форма часто наблюдается у женщин молодого и среднего возраста. Ногтевая пластинка как-будто изъедена у дистального конца, а нередко и полностью. Скорость отрастания ногтя обычно снижена. Ногтевое ложе обнажается, обнаруживаются крошащиеся роговые массы желтовато-серого цвета. Поражение может быть вызвано Candida.
Нормотрофическая форма онихомикоза чаще встречается у здоровых в ином отношении лиц, легче излечивается. Форма, толщина ногтя в целом сохранены. Изменены цвет и структура ногтя.
Клинический аспект диагностики важен и нередко имеет решающее значение. Повсеместно наиболее часто наблюдается дистально-латеральный тип онихомикоза, вызываемый (первичная инвазия) в умеренном и субтропическом климате преимущественно дерматомицетами (главным образом T. rubrum, реже – T. mentagrophytes var. interdigitale, изредка – E. floccosum), в тропиках – Scytalidium (S. dimidiatum, S. hyalium), Fusarium oxysporum и др. Характерная черта поражения – подногтевой гиперкератоз, область поражения иногда пигментирована, чаще всего вследствие присутствия T. rubrum var. nigricans или S. dimidiatum. Реже меланонихия обусловлена поражением F. oxysporum, C. albicans, C. tropicalis, T. mentagrophytes var. mentagrophytes, T. soudanense, Chaetomium spp., Cladosporium spp. Светло-коричневый (светлее зерен корицы) цвет характерен для поражения S. brevicaulis (цвет спор гриба). Наличие первичного онихолиза, часто эрозивного, при минимуме гиперкератоза нередко указывает на поражение Candida. Скиталидиаз (ДЛО) ногтя практически неотличим (мимикрирует, в соответствие с терминологией ряда авторов, другие называют его псевдодерматомицетом5) от соответствующего поражения дерматомицетами, однако, часто сопровождается онихолизом и, иногда, паронихией на кисти. Распространение поражения может приводить к онихолизу и тотальной дистрофии ногтя. По данным Vender R (2006, Канада), ДЛО составляет около 75% клинических случаев онихомикоза стоп; соотношение выявляемости ДЛО, поверхностного белого онихомикоза и проксимального подногтевого онихомикоза (ППО) среди населения Канады, климатические условия которой близки к российским – 360:59:1. Дерматомицеты в Канаде изолируются в 75-91% случаев онихомикоза, превалируют T. rubrum и T. mentagrophytes, общая заболеваемость онихомикозом составляет 6,5%36.
У пациентов с нарушением периферического кровообращения и иммуносупрессией онихомикоз часто осложняется паронихией вследствие колонизации Candida.
Сопутствующая паронихия в условиях тропического климата чаще всего вызвана скиталидиазом. Goettmann-Bonvallot S (2003) полагает, что при благоприятных условиях Candida spp. (C. tropicalis, C. parapsilosis) и плесеневые грибы (Aspergillus spр., S. brevicaulis, Fusarium spр., Acremonium spр., Penicillium spр.,) обычно колонизируют уже предсуществующий онихолиз37. В условиях средиземноморского субтропического климата в 64% случаев плесневого онихомикоза был диагностирован проксимальный подногтевой тип поражения с сопутствующей паронихией8. Плесневый онихомикоз в субтропиках чаще всего вызывают S. brevicaulis, Fusarium spр., Aspergillus spр., Acremonium spр., Alternaria spр.)13,8,10. На кисти кандидозная колонизация предсуществующего онихолиза (травматического, химического, мацерационного, по типу ирритантного дерматита) или же самостоятельное кандидозное поражение бывают много чаще, чем первичное поражение дерматомицетами или Scytalidium spр. и другими плесневыми грибами. Первичный проксимальный подногтевой онихомикоз (ППО) без паронихии нередко наблюдается при иммуносупрессии, чаще бывает вызван T. rubrum, изредка – T. megninii, T. schoenleinii, E. floccosum, очень редко – Candida (без паронихии). Маркером СПИДа (CD4 < 450/мкл) является быстро прогрессирующий белый проксимальный подногтевой онихомикоз (БППО, T. rubrum). Проксимальное поражение в сочетании с проксимальной лейконихией и паронихией чаще вызвано Fusarium spр.37 Tosti A et al. (2000) на основании собственных наблюдений полагают, что клиническая картина плесневого онихомикоза, вызванного Scopulariopsis, Fusarium, Acremonium, Aspergillus в большинстве случаев характерна и позволяет сразу заподозрить особую этиологию заболевания8.
Гистопатология онихомикозов
Гистопатологические черты поражения кожи дерматофитами традиционно характеризуют наличием нейтрофилов в stratum corneum и альтернирующими участками компактного ортокератозаAckermanAB. Subtle clues to diagnosis by conventional microscopy. Neutrophils within the cornified layer as clues to infection by superficial fungi. Am J Dermatopathol. 1979 Spring;1(1):69-75.. Однако, по некоторым данным специфичность и чувствительность обнаружения нейтрофилов в роговом слое составляет лишь около 60% Meymandi, S., Silver, S. G. and Crawford, R. I. (2003), Intraepidermal neutrophils – a clue to dermatophytosis?. Journal of Cutaneous Pathology, 30: 253–255.. Гифы обнаруживают в stratum corneum, между более глубокой зоной компактного ортокератоза и наиболее поверхностным basket-weave слоем рогового вещества –‘sandwich sign’. Поскольку визуализировать гифы и споры окрашиванием гематоксилин-эозином (H&E) часто затруднительно (чувствительность – не более 50%), окраска PAS-D (Шифф-йодной кислотой с предварительной обработкой диастазой) дает ярко-красное окрашивание нейтральных полисахаридов (целлюлоза и хитин) клеточной стенки дерматофитов и других мицелиальных грибов.
При любой диагностической биопсии ногтя должны быть изучены ШИК/PAS (periodic acid — Schiff (PAS) reaction) окрашенные препараты – мицелий и артроконидии обычно обнаруживаются на границе ногтевой пластины и ногтевого ложа. Окраска метенамином серебра менее чувствительна.
Нельзя забывать, что клиника и гистопатология онихомикоза имеет важные, принципиальные особенности. Наиболее частый клинический вариант онихомикоза – дистально-латеральная (DLSO) форма; вызывается преимущественно T. rubrum и T. mentagrophytes var. interdigitale и характеризуется распространенной инвазией цилиндрических филаментов и округлых артроконидий, пенетрирующих в ногтевом ложе и между пластинками/чешуйками вентрального слоя ногтевой пластины57RashidA. В пораженном ногте мицелий дерматофитов дает различной густоты сплетения, в которых можно видеть отдельные сегменты.
По данным Ackerman Academy of Dermatopathology для онихомикоза характерны псориазиформная гиперплазия, очаги паракератоза, истончения rete ridges, узкие надпапиллярные пластинки (narrow suprapapillary plates), расширенные извитые капилляры. Поражение капилляров микроциркуляторного русла дермы при онихомикозе характеризуется вариабельностью диаметра сосудов (от значительного их расширения до полного закрытия просвета) и отеком эндотелиальных клеток. Часто обнаруживают нарушение дифференцировки кератиноцитов, более выраженное у пациентов с длительностью заболевания более 5 лет. В сосочковом слое дермы отмечено уменьшение числа функционально активных фибробластовВасенова В.Ю. Иммунопатогенез, морфофункциональная характеристика, клиника, комплексная терапия и профилактика онихомикозов. Автореферат диссертации. Специальность: 14.00.36 Аллергология и иммунология. 2008 г.
Входные ворота инфекции – гипонихий или аналогичный последнему перионихий; инфекция распространяется в ногтевом ложе, ногтевая пластина поражается вторично. Гиперкератоз ногтевого ложа приподымает края ногтевой пластины, разрушая взаимные прикрепительные структуры ногтевой пластины и ногтевого ложа. В ногтевом ложе – ортокератоз, очаговый паракератоз, часто – ссохшаяся плазма крови. Под ногтевой пластинкой – кератиновый детрит, нередко – серозные корки. Можно видеть разной степени выраженности явления спонгиоза, экстравазаты, экзоцитоз лимфоцитов, нейтрофилов, гистиоцитов. Очаговые скопления нейтрофилов характерны и для онихомикоза, и для псориаза. В развитой стадии инфекции мононуклеары и нейтрофилы активно проникают в подногтевые кератиновые слои, могут наблюдаться скопления полиморфноядерных лейкоцитов наподобие микроабсцессов Мунро при псориазе. Глубоко проникающие в дерму эпидермальные отростки (конусы) эпителия ногтевого ложа и области матрикса – особенность нормальной анатомии ногтя – и преимущественное скопление грибов в ногтевом ложе – естественная предпосылка для глубокой инвазии патогенных грибов при DLSO. Тем более, что в ногтевом ложе, нередко выраженно гиперкератотическом, обнаруживается акантоз, довольно часто – псориазиформная гиперплазия. В ногтевых пластинках может быть видна сеть микроходов, содержащая воздух, проделанная мицелием гриба. Она может быть обнаружена и при помощи мощной лупы или дерматоскопа – после предварительного смазывания ногтя кедровым маслом. Плотные скопления мицелия соответствуют клинически определяемым непрозрачным полосам и пятнам беловатого или желтого цвета. Цветовые оттенки пораженного ногтя определяются особенностями пигментообразования, ферментации кератина грибка-патогена и соответствующими характеристиками ассоциированной непатогенной или условно-патогенной микробиоты – бактерий и других грибов, контаминантов. По мнению ряда ученых, экологическая ниша онихолиза при онихомикозе достаточно просторна для совместного существования целого ряда микроорганизмов Zaias N. Onychomycosis. ArchDermatol1972; 105: 263–7..
Электронные микрофотографии высокого разрешения показывают чрезвычайно активное проникновение гифов T. rubrum вглубь тканей ногтевого ложа в дистальной и латеральной частях ногтя у гериатрических пациентовSchererWP, SchererMD. Практическим дерматологам и клиническим микологам хорошо известно, что именно санация ногтевого ложа представляет наиболее трудноразрешимую проблему лечения онихомикоза.
По данным Васеновой (2008) при длительном течении онихомикоза было отмечено уменьшение числа фибробластов и фиброцитов, лизис коллагеновых волокон в соединительной ткани, отсутствие лимфоцитов и гистиоцитов, свидетельствующее о специфической роли грибов в формировании хронического воспаления в ногтевом ложеВасенова В.Ю. Иммунопатогенез, морфофункциональная характеристика, клиника, комплексная терапия и профилактика онихомикозов. Автореферат диссертации. Специальность: 14.00.36 Аллергология и иммунология. 2008 г.
Иногда под ногтем формируется мощный гиперкератотический узел, содержащий плотные скопления гифов – дерматофитома. При этом результаты прямой микроскопии материала более наружных слоев ногтя могут быть отрицательными. Недавние исследования группы Hideko Kamino (Нью-Йорк, 2007) показали, что надежным методом диагностики онихомикоза является гистологическая PAS проводка материала подногтевого гиперкератоза (детрита), обеспечившая 97% чувствительность диагностики. Только в 3% случаев гифы были обнаружены в ногевой пластинке в отсутствие последних в гиперкератотическом материале ногтевого ложа.ChangA, WhartonJ, TamS, KovichOI, KaminoH. Amodifiedapproachtothehistologicdiagnosisofonychomycosis. JAmAcadDermatol. 2007 Nov;57(5):849-53. Во многих центрах микологической диагностики применяется автоматическое окрашивание препаратов.
Напротив, при поверхностном белом онихомикозе поражение ограничено поверхностью ногтя и представлено иррегулярными гифами, часто с ветвлением в одной плоскости, напоминающим лист папоротника или пальмы. Наиболее часто вызывается T. mentagrophytes var. interdigitale, а также плесневыми грибами, например Acremonium, Fusarium oxysporum. Однако, возможно и поражение T. rubrum, что, впрочем, более характерно для ВИЧ-инфицированных. T. mentagrophytes обладает наиболее выраженной среди трихофитонов активностью кислых кератиназ (оптимум рН 4,5 – близко к средним значениям рН поверхности кожи), что в целом согласуется с характером поражения при данной клинической форме. Дорзальный слой ногтевой пластинки наиболее прочен и резистентен для любых воздействий – кератин здесь наиболее плотен – однако и содержит относительно много липидов (много больше, чем промежуточный слой).
Проксимальный белый подногтевой онихомикоз возникает почти исключительно у иммуносупрессированных. Инициируется поражением проксимального ногтевого валика. Чаще бывает вызван T. rubrum, T.megninii, T. schoenleinii и E. floccosum. При endonyx онихомикозе, где абсолютным лидером является Trichopnyton violaceum, ногтевая пластинка глубоко инвазируется, но нет ни гиперкератоза ногтевого ложа, ни воспалительных изменений. Следует отметить, что T. violaceum не обнаруживает активности липазы и фосфолипазы in vitroMuhsin. Поражение ограничено нижними слоями ногтевой пластины и клинически характеризуется диффузным молочно-белым окрашиванием ногтя; поверхность ногтя и его толщина не изменены.
Кандидозные онихомикозы
Candida albicans – нормальный обитатель желудочно-кишечного тракта, в полости рта обнаруживается у 40% здоровых лиц. Иногда Candida изолируется с поверхности кожи, но не является обычной составляющей флоры кожи. Целый ряд факторов предрасполагает развитию клинической инфекции: беременность, неонатальный период, иммунологические и эндокринные дисфункции, лечение антибиотиками, иммуносупрессия, беспомощное состояние у лежачих больных и психически неполноценных лиц. Частый контакт с водой, моющими средствами, жара также играют существенную роль. Недавние исследования позволяют лучше понять разнообразие факторов инвазивности Candida spp. Например, Candida экспрессирует по меньшей мере три типа молекул поверхностной адгезии, обеспечивающих колонизацию эпителия, и аспартатную протеиназу для пенетрации кератинизированных клеток.
Нельзя согласиться с точкой зрения Tosti Aet al. (2003): “кандидозный онихомикоз всегда является проявлением иммуносупрессии”TostiAetal. Treatment of nondermatophyte mold and Candida onychomycosis. Dermatol Clin. 2003 Jul;21(3):491-7, vii. В таком случае остается предположить, что 70% пациентов с онихомикозом кисти в США20 иммуносупрессированы.
Различают три основные клинические разновидности поражения Candida аппарата ногтя Zaias N. Onychomycosis. Arch Dermatol 1972; 105: 263–7.. Чаще всего это дистальный онихолиз и латеральный онихомикоз (lateral subungual onychomycosis/DLSO), ассоциированные с паронихией. Полное разрушение ногтевой пластинки можно видеть у ряда пациентов с хроническим слизистокожным кандидозом (ХСКК).
Третья форма характеризуется эрозивными изменениями дистальной и латеральной части ногтевых пластинок пальцев кисти, обычно не прогрессирующими в тотально-дистрофическое поражение – обнаруживается инвазия Candida в структуры ногтяHayRJ, BaranR, MooreMKetal. Candida onychomycosis: an evaluation of the role of Candida species in nail disease. Br J Dermatol 1988; 118: 47–58..
Наиболее часто наблюдается у женщин, особенно – молодых и среднего возраста. Важными предрасполагающими условиями являются вегето-сосудистая дистония, феномен Raynaud (склонность к похолоданию/озноблению акральных отделов конечностей), пониженное артериальное давление, синдром Кушинга, гормональные дисфункции (например, гипопитуитаризм). Корреляционной связи с вагинальным кандидозом обычно нет. Ключевыми моментами, подтверждающими патогенность Candida в таком случае являются: эрозивное поражение дистальной части ногтевой пластинки, обнаружение почкующихся клеток и гифов в ногте при прямой микроскопии и изоляция Candida (обычно C. albicans) в культуреRook‘sTextbookofDermatology, 8thEdition, 73-12. Подобные случаи достаточно быстро излечиваются приемом антимикотиков, обычно – итраконазола.
К тому же Candida нередко обнаруживают под ногтевой пластинкой у пациентов с онихолизом, причиной которого являются иные причины (непатогенная/транзиторная колонизация). В этом случае антимикотическая терапия не приносит улучшения.
Очень редко Candida инвазирует ногтевые пластинки новорожденных, пенетрируя поверхностные слои и вызывая изолированную ониходистрофию.
Истинная кандидозная паронихия (обычно C. albicans) в умеренном климате развивается редко, хроническая паронихия чаще вызывается смешанной инфекцией – в особенности дрожжеподобных грибов Candida и грамнегативных бактерий. Характерно поражение ногтя среднего пальца доминантной кисти. Для больных хроническим слизистокожным кандидозом (ХCКК) и ВИЧ-инфицированных кандидозная паронихия характерна. Характерно дистрофическое поражение ногтевого ложа с его деформацией (истинная инвазия ногтя), проксимальный или проксимально-латеральный онихолиз и, нередко – массивный гиперкератоз, охватывающий иногда и кожу дистальной фаланги. Поражение матрикса ногтя ведет к деформациям ногтевой пластины, преимущественно в виде глубоких поперечных борозд и углублений. Прогрессирование поражения ведет к тотальной дистрофии ногтя с выраженными деформациями и разрушением ногтевой пластины. Лечение хронической паронихии только местными или системными антимикотиками эффективно только в половине случаев. Предпочтительнее использование широкого спектра действия азолов (миконазол) и местных кортикостероидов, существенно повышающих (до 80% в одном из исследований) показатели излеченностиAndrews.
Инвазивное поражение ногтей при ХСКК обычно начинается в раннем возрасте. Многие случаи представляют собой проявление синдрома Whitaker – полигландулярного аутоиммунного синдрома I типа (син. autoimmune polyendocrinopathy candida ectodermal dystrophy syndrome – APECED), главными компонентами которого являются гипопаратиреоз, хронический слизисто-кожный кандидоз и первичный гипокортицизм.
У больных ХCКК поражение области ногтя часто представляет т.н. кандидозную гранулему; при выраженном поражении воспалительный отек проксимального и боковых ногтевых валиков делает палец похожим, по мнению американских авторов, на куриную ножку (chicken drumstick).
Хроническую паронихию нередко обнаруживают у работников кондитерских цехов, тестомесов, поваров, у разделывающих рыбу, уборщиц, посудомоек. Обычно это скорее дистрофические изменения в виде деформаций ногтевой пластинки, поперечных борозд, краевого онихолиза, чем инвазивное поражение ногтя. В развитии кандидозной паронихии этиопатогенетическое значение имеет не только сама Candida, но и бактериальная микрофлора ногтевого валика и эпонихия, патогенетическое – явления ирритантного или аллергического дерматита, столь характерные для данной области. Группа риска – больные атопическим дерматитом.
Поражение ногтей стоп нередко наблюдается у пожилых, особенно у больных диабетом. Острые кандидозные паронихии часто ассоциированы с бактериальной инфекцией, равно как и реже встречающиеся базидиомицетные паронихии (устоявшееся мнение о Rhodotorula rubra только как о контаминанте представляется несправедливым). Чаще других выявляются Pseudomonas spp., Proteus spp., E. coli, Enterococcus spp., Micrococcus spp. Оппортунистический характер таких инфекций обычно очевиден.
Забор материала при паронихии лучше производить платиновой петлей, введенной под ногтевой валик. Микроскопию и посев на среды следует провести немедленно. При поражении ногтя следует произвести забор материала из ногтевой пластины.
В отличие от Candida, плесневые грибы, например Fusarium, S. brevicaulis, способны вызывать подострую паронихию, сопровождаемую ППO/БППO, у иммунокомпетентных лиц. Tosti A et al. (Болонья, Италия) сообщают, что клиническое обследование 59 больных плесневым онихомикозом (Fusarium spр., S. brevicaulis, Acremonium spp., Aspergillus spp.) не выявило существенной корреляции с наличием системных заболеваний или иммуносупрессией; в 64% случаев тип поражения был – ППO с паронихией 37. ППO может также сопровождаться выраженным воспалением и черной окраской области лунулы (ростовой зоны) при инфекции Aspergillus niger.
Поверхностный белый онихомикоз (ПБO/WSO, white superficial onychomycosis), чаще в форме поверхностной лейконихии большого пальца, вызывается преимущественно T. mentagrophytes var. interdigitale (75-90%), гораздо реже – T. rubrum (5-10% – дети, иммуносупрессированные пациенты), T. violaceum, M. canis, изредка – Candida (дети). ПБO, вызванный плесневыми недерматомицетами Aspergillus spp., Fusarium spp. и Acremonium spp., иногда – Onychocola canadiensis, нередки в тропиках и субтропиках, равно как и поверхностный черный онихомикоз, вызываемый S. dimidiatum. В итальянском исследовании Piraccini и Tosti WSO был вызван: T. interdigitale – в 73% случаев, T. rubrum – в 5%, Fusarium spp. – в 11%, Aspergillus spp. – в 6%, Acremonium strictum – в 3%PiracciniB, TostiA. White Superficial Onychomycosis: Epidemiological, Clinical, and Pathological Study of 79 Patients. Arch Dermatol. 2004;140(6):696-701.. Глубокий и диффузный WSO, характеризующийся массивной пенетрацией ногтевой пластины грибами, может быть вызван Fusarium и Aspergillus, или T. rubrum у здоровых детей или ВИЧ-инфицированных взрослыхPiraccini B, TostiA. White Superficial Onychomycosis: Epidemiological, Clinical, and Pathological Study of 79 Patients. ArchDermatol. 2004;140(6):696-701..
Endonyx-онихомикоз как самостоятельный тип грибкового поражения ногтя описан совсем недавно38 . Развивается при дистальной инвазии патогена через всю толщу ногтя. Начало поражения – как при ДЛО, однако далее протекает без поражения ногтевого ложа (молочная лейконихия без подногтевого гиперкератоза). Клинически – расслоение центральной части ногтевой пластинки. Здесь абсолютные лидеры – T. violaceum и T. soudanense. Отметим, что оба гриба вызывают и поражение волос при tinea capitis по типу эндотрикс.
T. rubrum var. melanoides и S. dimidiatum могут вызывать редкую разновидность поверхностного онихомикоза – черный поверхностный онихомикоз (BSO – black superficial onychomycosis) в виде поверхностных пятен черного цвета, которые следует отличать, в том числе, от акральной меланомы области ногтя при отрицательном симптоме Hutchinson.
Практически любая из перечисленных форм без лечения может в итоге привести к тотальному поражению ногтя (TDO – total dystrophic onychomycosis).
Плесневые онихомикозы – оппортунистические и не только
Мицелиальные недерматомицеты, или плесени (non—dermatophyte molds), в природных условиях обычно существуют в качестве почвенных сапрофитов и патогенов растений Tosti A, Piraccini BM and Lorenzi S. Onychomycosis caused by nondermatophytic molds. JAmAcadDermatol.; 42:217, 2000.. В условиях умеренного климата плесневые грибы обычно вызывали лишь оппортунистические инфекции или являлись лабораторными контаминантами. Однако, из-за громадного роста туризма и большого количества мигрантов они все более приобретают собственное этиологическое значение.
Что касается самостоятельного значения плесневых грибов при онихомикозах, то у S. brevicaulis и Scytalidium spp. способность ферментировать кератин и фрагменты ногтевых пластинок вполне сравнима с кератинолитическими потенциями дерматомицетов и подтверждена in vitro и in vivo, равно как и у представителей родов Fusarium, Acremonium и Aspergillus39. Однако, S. brevicaulis и другие плесневые грибы продуцируют меньше разновидностей экзоферментов или секреция менее активна по сравнению с дерматомицетами. S. brevicaulis, например, секретирует лишь небольшое количество щелочной фосфатазы40. Другие изолируемые в ряде случаев мицелиальные недерматомицеты в большинстве своем не являются самостоятельными патогенами (Onychocola canadensis, Botryodiplodia theobromae и др.). Но в отсутствие обнаружения иных патогенов в ногте и недвусмысленной клинической картине этиологическая роль этих грибов при четком выполнении критериев диагностики очевидна.
Возможные клинические формы плесневого онихомикоза:
дистальный проксимальный поверхностный
Scopulariopsis brevicaulis + + −
Fusarium spp. + + +
Aspergillus spp. + + +
Scytalydium spp. + + +
Acremonium spp. + − +
Alternaria spp. + − −
Onychocola canadensis + − −
Cladosporium spp. + − +
Наши жилища могут быть небезопасны, особенно для лиц с иммуносупрессией. Плесневые грибы – патогены при онихомикозе – могут обнаруживаться:
в цветочных горшках – Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger (класс биоопасности А), Aspergillus flavus (класс биоопасности A);
в ванных и кухнях – Aspergillus fumigatus (класс биоопасности – A), Cladosporium spp., Ulocladium spp., Chaetomium spp.;
на обоях и под ними – Cladosporium spp., Chaetomium spp., особенно C. globosum, Fusarium spp. (класс биоопасности A), Scopulariopsis spp.;
в матрацах и коврах – Penicillium spp., Aspergillus versicolor (класс биоопасности А), Chaetomium spp., Scopulariopsis spp.;
в оконных рамах – Cladosporium sphaerospermum, Ulocladium spp.;
в подвалах и погребах – Aspergillus versicolor, Aspergillus fumigatus, Fusarium spp.;
кондиционеры, в том числе автомобильные – Aspergillus spp., Fusarium spp., Penicillium chrysogenum.
Что касается кондиционеров, то достаточно эффективным средством борьбы с персистенцией плесеней является использование медных трубок и других деталей, непосредственно контактирующих с воздушным потоком, вместо алюминиевых, что особенно важно для больниц и реабилитационных учреждений здравоохранения.
Scopulariopsis brevicaulis – важнейший среди плесневых грибов патоген при онихомикозах в Европе. Изредка вызывает хронические гранулематозные инфекции кожи. Scopulariopsis spp. обнаруживаются в почве, гниющей древесине, опилках, различной органике растительного и животного происхождения, продуктах питания (сыр, мясо, ячмень, крупы), бассейнах, влажных полах, обоях, домашней пыли, обуви, коврах, тканях, бумаге. Отмечены случаи тяжелых отравлений при росте S. brevicaulis на обоях. Полагают, что в ряде случаев S. brevicaulis является причиной синдрома внезапной смерти младенцев.
Данные разных авторов по заболеваемости скопуляриопсиозом ногтей существенно различаются (в среднем – 1-5%, иногда – до 10% и более при онихомикозе стоп, при поражении кисти значение Scopulariopsis spp. cущественно ниже). Между тем, заболеваемость в Финляндии, стране с довольно холодным климатом, по усредненным данным шести разных микологических лабораторий, составила за 1993-1997 годы всего 6 случаев на 1 миллион населения в год. Подтвержденных случаев успешного лечения было всего 18%38. Поражаются преимущественно пожилые. Симптомы поражения ногтя S. brevicaulis могут быть различны, чаще наблюдают проксимальный подногтевой онихомикоз большого пальца стопы38. Поражение белого или цвета буйволовой кожи возникает самостоятельно или может быть вторичным после травмы. Предрасполагающие факторы не изучены. Инфекция резистентна к лечению и требует длительного, до 1 года и более, приема итраконазола или тербинафина, необходима комбинированная с местными антимикотиками терапия. S. brevicaulis активно деградирует кератин ex vivo. По данным Macura A (2002), экспериментальный скопуляриопсиоз измельченных фрагментов ногтевых пластинок стоп и кистей рук от 79 волонтеров показал при семидневной инкубации интенсивный инвазивный рост гифов S. brevicaulis в 67,1% материала ногтей стоп и в 38% – ногтей кисти, причем инфекция была более активной на материале от мужчин и пожилых людей39.
Аспергиллы – вторые по этиологической значимости в Европе среди плесневых грибов при онихомикозах37,40. Аспергиллы широко распространены от Арктики до тропиков. Очень часто обнаруживаются в почве и воздухе, экскрементах птиц. Лабораторный контаминант. Секретируют большое число разнообразных ферментов. Продуцируют целый ряд токсинов и карциногенов, аллергогенны. Неприхотливы, в условиях влажности хорошо растут на строительных материалах, в том числе гипсокартоне и поверхностях, окрашенных акриловой краской, герметиках, на дубленой коже, вызывая порчу обуви (источая характерный затхлый запах). Вызывают гиалогифомикозы, диссеминированные и обычно летальные при выраженной иммуносупрессии. Aspergillus clavatus вызывает профессиональный аллергопневмонит у работающих с солодом. Среди более 200 известных видов аспергиллов клиническое значение при онихомикозах имеют лишь несколько: Aspergillus niger, A. fumigatus, A. terreus, A. flavus, A. ustus, A. versicolor, A. oryzae, A. sydowi. Чаще аспергиллы вызывают дистальный подногтевой, реже – белый поверхностный онихомикоз. Возможно тотальное дистрофическое поражение ногтя. Клиническая картина в большинстве случаев типична – белый как мел утолщенный ноготь, быстрое поражение ногтевой пластинки, болезненная перионихия без гноя. Черное окрашивание области лунулы характерно для поражения A. niger. По сообщению Gianni C и Romano C (2004) Aspergillus spp. вызывают 2,6% онихомикозов в Милане, Италия; в качестве критериев диагностики использовали: прямую микроскопию, критерии культуральной диагностики по English (повторные прямая микроскопия и культуральное исследование при изоляции плесеней), при необходимости – PAS гистопатологию (88% положительных результатов при аспергиллезном онихомикозе) и электронную микроскопию. При сложностях идентификации – Czapek Dox агар. При прямой микроскопии в большинстве препаратов обнаруживали широкие, ветвящиеся, септированные гифы, ассоциированные с единичными и группами конидий. Конидиофоры с типичными радиальными головками были непосредственно выявлены только в нескольких случаях.
Подтвержденное микологически и клинически выздоровление было установлено спустя 12 месяцев от начала трехмесячной пульс-терапии тербинафином (500 мг/сутки в течение недели ежемесячно) у 88% пациентов40.
Scytalidium dimidiatum, синанаморфа (синанаморфа – гриб, у которого известна более чем одна анаморфа) Nattrassia mangiferae, прежнее название – Hendersonula toruloidea. Распространенный в тропических и субтропических регионах Земли геофильный, меланин-продуцирующий плесневый гриб. Иногда поражение вызывает “гиалиновый мутант” S. dimidiatum – S. hyalinum.
Эндемичен для нескольких американских штатов, например, Аризоны. В ряде тропических регионов (Латинская Америка, Магриб, Индия, Западная Африка) S. dimidiatum, наряду с S. hyalinum, имеющим меньшее значение, является одним из важнейших или даже ведущим патогеном при онихомикозах. Одним из важнейших естественных резервуаров инфекции являются фруктовые деревья плантаций цитрусовых и манго. Инфекции Scytalidium нередки у больных с сопутствующими системными болезнями, такими как красная волчанка, сахарный диабет, рак, dyskeratosis congenita.
В прохладном умеренном климате Европы Scytalidium до последнего времени изолировали очень редко. Однако заболеваемость в европейских странах постепенно растет – благодаря растущей иммиграции и все более частым путешествиям коренных европейцев в тропики, например, в Таиланд, где плесневые недерматомицеты вызывают около 52% всех случаев онихомикоза, и важнейшим плесневым патогеном является S. dimidiatum. Европейские исследователи применяют к S. dimidiatum термин emerging, т.е. нарождающийся, появляющийся (в эпидемиологическом смысле). Так, сообщают о нескольких случаях онихомикоза стоп у бельгийских мусульман, посещавших одну и ту же мечеть (в мечети магометане находятся босиком); кожа подошв стоп тоже была поражена. Во всех случаях онихомикоз был резистентен к стандартной системной терапии антимикотикамиArrese.
S. dimidiatum – первичный патоген для кожи и ногтей (особенно при инфекции стопы). Вызывает хронические поверхностные инфекции кожи и онихомикоз, для которого характерно дистально-латеральное поражение, выраженный онихолиз, на кисти – паронихия. Также является возбудителем поверхностного черного онихомикоза, глубоких микозов: абсцессов подкожной клетчатки, мицетомы, при выраженной иммуносупрессии – фунгемии. Предрасполагающими глубокому поражению факторами являются диабет и снижение иммунной защиты. Несмотря на достаточную чувствительность in vitro к целому ряду антимикотиков (показатели МИК менее достигаемых концентраций в плазме крови и тканях), чрезвычайно резистентен к терапии. Назначают амфотерицин Б, вориконазол в комбинации с местными антимикотиками, позаконазол. В целом, системные антимикотики недостаточно эффективны.
Fusarium spp. широко встречаются и в умеренном климате, но более распространены и патогенны в тропиках. Вызывают гиалогифомикозы (кератомикозы и мицетому, поражают роговицу глаза). Типичные сапрофиты почв и патоген растений: вызывают фузариозное увядание, или wilt, в том числе томатов, груш, бананов, батата. Часто поражают зерно. Могут вызывать пищевые отравления. Продуцируют различные микотоксины. В сырых помещениях обнаруживаются в пыли ковров и матрасов, на стенах, обоях, строительной полиуритановой пене, в вентиляции и конциционерах. Индикатор высокой влажности. У иммуносупрессирорванных Fusarium вызывают серьезные поражения, нередко имитирующие аспергиллез, с высокой летальностью. F. solani способен вызвать перфорацию роговицы. Fusarium и Aspergillus схожи гистопатологически и в их способности к инвазивному поражению сосудов, вызывающему тромбоз и тканевой некроз. При онихомикозе наиболее значимы F. oxysporum и F. solani. В Колумбии Fusarium вызывает 50% недерматомицетных (NDM) онихомикозов, в Бразилии – до 7,5%. Часто поражает ногти кисти. Частая клиническая картина – сочетание проксимальной субунгвальной лейконихии и острой или подострой паронихии. Плохо поддается лечению. Только 40% излечивается интенсивной комбинированной терапией, например, 6 месяцев пульс-терапии итраконазолом и лак циклопирокса местно. F. oxysporum, возможно, более чувствителен к итраконазолу, чем другие видыIssakainenJ.
Alternaria spp. – хорошо известные вездесущие космополиты, поражающие растения. Обычно изолируются с растений, из почвы, еды и воздуха жилищ, едва ли не любых предметов обстановки и обихода, включая картон и электрокабели. Споры A. alternata и A. tenuissima летом обнаруживают в больших количествах в уличном воздухе. Феогифомикозы кожи, вызванные Alternaria spp. наблюдаются все чаще, особенно у иммуносупрессированных. Часто вызывает аллергический ринит и тяжелую бронхиальную астму, потенциально фатальную. Онихомикоз обнаруживают довольно редко, чаще он вызван A. alternata. Диагноз ставится на основании повторных положительных прямых микроскопий и культуральных тестов, сканирующей электронной микроскопии фрагментов колоний. Клиника: дистрофические изменения ногтевых пластин, дистально-латеральный подногтевой гиперкератоз 1-2 ногтей на стопе или кисти. Итраконазол в одном из исследований был эффективен в 6 случаях из 7 (контроль излеченности спустя 12 месяцев)Romano C, Paccagnini E, Difonzo EM. Onychomycosis caused by Alternaria spp. in Tuscany, Italy from 1985 to 1999. Mycoses. 2001 May;44(3-4):73-6.. Ввиду близкой схожести, Ulocladium chartarum, весьма характерная для закрытых помещений, нередко ошибочно принимается за A. alternata.
Acremonium – род грибов, прежде известный как Cephalosporium. Широко распространенные сапрофиты или патогены растений и животных. Вызывают (обычно A. strictum) классический белый поверхностный онихомикоз, WSO. Стандартом диагностики онихомикоза, вызванного Acremonium spp., является методика инокуляций по Walshe и EnglishWalsheMM, EnglishMP. Fungiinnails. BrJDermatol. 1966 Apr;78(4):198-207. При неуспехе местного лечения назначают системную терапию интраконазолом или тербинафиномPiracciniB, TostiA. White Superficial Onychomycosis: Epidemiological, Clinical, and Pathological Study of 79 Patients. ArchDermatol. 2004;140(6):696-701.. У ослабленных и иммуносупрессированных могут вызывать легочные инфекции, поражения роговицы. Аллергогенны, выделяют микотоксины. Наиболее часто в помещениях встречаются A. strictum и A. charticola – в минеральной вате термо- и звукоизоляции, системах вентиляции и кондиционирования, под рамами окон, в водостоках, пыли матрацев и ковров, на сырых стенах, гипсокартоне, обоях.
Высокая устойчивость к системной антимикотической терапии является важной клинической особенностью плесневых онихомикозов, за исключением, по мнению Tosti A, аспергиллезного, в большинстве случаев излечиваемого стандартными схемами терапииTosti A. В настоящее время, однако, имеются сведения об изолировании мультирезистентных штаммов аспергиллов, хотя и при инвазивном пораженииMaschmeyer. По данным Tosti A et al (2000), эрадикация плесневого онихомикоза весьма затруднительна даже при комбинированной терапии (прием итраконазола или тербинафина сочетают с местным применением препаратов тербинафина после удаления ногтя, лака циклопирокса). Эффективность комбинированной терапии составила: при поражении S. brevicaulis 69,2%, Acremonium spр. – 71,4%, Fusarium spр.– 40%, Aspergillus spр.– 100%. Авторы также полагают, что местное лечение нередко может быть эффективнее системной терапии при онихомикозах, вызванных S. brevicaulis, Fusarium spр. и Acremonium spр.21. Отметим, что популярный в последние годы “антимикотик резерва” вориконазол недостаточно активен в отношении S. brevicaulis даже in vitro: МИК50 и МИК 90 – не менее 16мг/мл (для дерматомицетов МИК50=0,062мг/мл; МИК 90=0,25мг/мл)Carrillo—Muñoz. Иногда S. brevicaulis более чувствителен к тербинафину: пределы МИК от 4,0 до >16,0ManuelCuenca—Estrella. В отношении малочувствительных штаммов S. brevicaulis могут быть эффективны синергические комбинации антимикотиков, например, позаконазол-тербинафин. Не было определено значимых различий в in vitro активности итраконазола, вориконазола и позаконазола отношении различных штаммов S. brevicaulis ManuelCuenca—Estrella.
В недавнем швейцарском исследовании исследовании методом PCR/RFLP определяли этиологию 8 случаев онихомикоза, безуспешно леченного системно тербинафином или итраконазолом. Экстрагирована из материала пораженных ногтей и амплифицирована в качестве единственного патогена грибковая ДНК: Fusarium sp. – в 5 случаях, Acremonium sp. – в двух, Aspergillus sp. – в одном. В таких случаях предложено проводить альтернативную антифунгальную терапиюRosseletF, MonodM. Etal. Onychomycosis insensitive to systemic terbinafine and azole treatments reveals non-dermatophyte moulds as infectious agents. Dermatology (Basel, Switzerland) 2010;220(2):164-8..
Микст-инфекции при онихомикозе
Вопросы смешанных инфекций при онихомикозе изучены недостаточно. Процент микст-инфекций, согласно данным разных исследований, чрезвычайно варьируют. Это легко объяснимо отсутствием внятных критериев диагностики смешанных инфекций. Согласно Zaias, экониша онихомикоза достаточно просторна для сосуществования разных микроорганизмовZaias N. Onychomycosis. ArchDermatol1972; 105: 263–7.. По данным Negroni P, с онихомикозом нередко ассоциирована эритразмаNegroniP. (1976). Erythrasmaofthenails. MedicinaCutaneaIbero—Latino—Americana 5, 349..
Summerbell (Голландия, 2005) сообщает, что даже при исчерпывающем проспективном исследовании, только 20,2% недерматофитных (NDF – nondermatophytic filamentous fungi ) онихомикозов было ассоциировано с одновременным дерматофитозом. Некоторые ногти оставались пораженными недерматофитами и после успешной элиминации дерматомицетов. Причем, классический критерий повторного исследования (прямая микроскопия + посев) при первом положительном результате культурального исследования на плесени и отсутствии роста дерматофитов показал точность в 92,7% в распознавании всех NDF этиологических агентов и 100% точность в обоснованном игнорировании контаминантов первичного исследованияSummerbellRCetal.Onychomycosis: a critical study of techniques and criteria for confirming the etiologic significance of nondermatophytes.Med Mycol. 2005 Feb;43(1):39-59..
По данным бельгийского исследования De Doncker P et al. (1997) у 36 пациентов с плесневым онихомикозом, вызванным Scopulariopsis brevicaulis (64%), Aspergillus spp. (22%), Fusarium spp. (11%), Alternaria (3%) в 52,8% случаев выявлена микст-инфекция с дерматофитами. Микологическое выздоровление после курса терапии итраконазолом при смешанной инфекции было достигнуто в статистически значимом меньшем числе случаев (68% против 88%), чем при собственно плесневом онихомикозеDeDonckerPetal. Itraconazole therapy is effective for pedal onychomycosis caused by some nondermatophyte molds and in mixed infection with dermatophytes and molds: a multicenter study with 36 patients. JAmAcadDermatol. 1997 Feb;36(2 Pt 1):173-7. Таким образом, микст-инфекции могут представлять собой серьезный вызов стандартным схемам терапии.
Разумеется, диагноз смешанной инфекции требует доказательств инвазивного характера поражения выявленными патогенами. В этом случае весьма полезными могут быть методы гистомикологии. Согласно ряду европейских исследований, микст-инфекции составляют около 5% случаев онихомикозаArreseJE, Pierard—FranchimontC, PieraradGE. A plea to bridge the gap between antifungals and the management of onychomycosis. AmJClinDermatol 2001; 2:28 1-284..Четкого, дефинитивного определения микст-инфекции не существует. Поэтому в литературе можно обнаружить контрадикторные, разноречивые данные.
Так, по данным крупного исследования Mügge C et al. (Германия, 2006), микст-инфекции часты – 22% всех случаев онихомикоза и 69% всех случаев выявления недерматомицетов; последние были изолированы в 32% всех случаев онихомикоза (дрожжеподобные грибы – 29%, недерматофитные мицелиальные грибы, NDFF – 3%)16. Однако, в этой же статье авторы сообщают, что причинными агентами были: дерматофиты – 68%, дрожжи – 29%, плесени – 3%. Стало быть, при смешанной инфекции этиологический, причинный агент только один? Определимы ли границы между колонизацией, вторичной инвазией и смешанной инфекцией?
Современные молекулярные методы хемодиагностики микробных сообществ позволили в последнее десятилетие пересмотреть представления о микроэкологии организма человека и этиологии воспалительных заболеваний. Представление о моноэтиологичности инфекций и воспалений уступает место модели смешанной инфекции группой микроорганизмов, объединенных генетическими, трофическими, физиологическими и другими связями в биопленке.
Молекулярная хемодиагностика с использованием метода газовой хроматографии-масс спектрометрии (ГХ-МС ) в работе по исследованию химических маркеров онихомикозаОсипов Г.А., Федосова Н.Ф., Стукова Л.П. Микроскопические грибы и сопутствующая микробиота ногтевой пластины при онихомикозах по данным масс-спепктрометрии микробных маркеров. Успехи медицинской микологии. Том VIII. Материалы четвертого всероссийского конгресса по медицинской микологии. дополнила эконишу онихомикоза многочисленной бактериальной составляющей. Анализ специфических для бактерий высших жирных кислот из состава их клеточной стенки показал присутствие многих бактерий – обычных участников воспалительных процессов в организме человека. Доминировали клостридии разных видов, преимущественно представители группы Clostridium ramosum, одной
из основных групп клостридий кишечника. Кроме них, доминантная бактериальная составляющая ногтевой пластины представлена стрептококками, грамотрицательными бактериями родов Sphingomonas, Alcaligenes, актинобактериями родов Rhodococcus, Nocardia, а также некоторых не идентифицированных видов. Обнаружены маркеры дрожжей кандида. Дерматофиты не контролировали из-за отсутствия маркеровОсипов Г.А., Федосова Н.Ф., Стукова Л.П. Микроскопические грибы и сопутствующая микробиота ногтевой пластины при онихомикозах по данным масс-спепктрометрии микробных маркеров. Успехи медицинской микологии. Том VIII. Материалы четвертого всероссийского конгресса по медицинской микологии..
Итак, классические постулаты клинической диагностики онихомикоза не являются незыблемыми и постепенно видоизменяются вместе с неминуемой сменой научно-технической парадигмы и изменением патогенных свойств грибов.
