Современные проблемы местного лечения онихомикозов

© Ляшко Андрей Константинович, 2006-2016

                                                                      ЛЯШКО А.К., к.м.н.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ

МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗОВ

Недостаточные эффективность и безопасность терапии системными антимикотиками определяют настойчивость исследователей в разработке методов местного лечения, казалось бы, a priori менее эффективного.

Энергичная комбинированная терапия, включающая, помимо перорального приема антимикотиков, еще и местное лечение фунгицидными растворами и лаками на фоне снятия материала ногтя в пределах здоровых тканей (debridement techniques) – включающего хирургические, механические и химические методики – однозначно является методом выбора^4,5. Lecha M (2005) решительно призывает использовать химическую и механическую обработку/чистку пораженных ногтей в каждом удобном случае³⁷.

Дополненная применением средств, усиливающих трофические и регенеративные процессы в аппарте ногтя, комбинированная терапия способна значительно сократить сроки лечения и сделать его в большей степени безрецидивным. Должное внимание может быть уделено адъювантным методам: физиотерапевтическим, гомеопатическим, рефлексотерапии, в ряде случаев чрезвычайно эффективным.

Данные о лечении онихомикоза только местными средствами противоречивы. Grover C (2007) утверждает, что хирургическое снятие ногтевых пластин с последующим активным местным лечением вовсе не так эффективно, как сообщалось ранее. Окклюзия увеличивает частоту выздоровлений, но различие статистически недостоверно. Лечение тотально-дистрофического поражения (TDO), по мнению исследователя, неэффективно^GroverC. Таким образом, известная безопасность местной терапии не дополняется существенной клинической эффективностью. Опыт показывает, что местная терапия онихомикоза per se эффективна лишь в ряде случаев (in some cases).

В одной  докторской диссертации находим сведения об “излечении 69,6% случаев поверхностных форм онихомикоза лаком  «Циклопироксоламин» в виде монотерапии”. Циклопирокс характеризуется автором как одно из наиболее эффективных терапевтических и профилактических средств^{Васенова В.Ю. Иммунопатогенез, морфофункциональная характеристика, клиника, комплексная терапия и профилактика онихомикозов. Автореферат диссертации. Специальность: 14.00.36 Аллергология и иммунология. 2008 г.}. Однако в стенографическом протоколе заседания дерматологического комитета американской FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) от 4 ноября 1999 года^www.fda.gov/ фигурируют совсем другие показатели эффективности – 7-9%, и это при исключении из дизайна исследования случаев с инвазивным поражением ногтевого ложа (yellow spikes). По высказанному на заседании мнению участника обсуждения со стороны спонсора д-ра Scher R, характерные для любого случая дистально-латерального онихомикоза продольные полосы прорастания гриба в ногтевом ложе являются признаком, тотально-дистрофического поражения (TOD): “yellow spike, by definition, is the extension of the fungal infection from the distal edge, where it originates, further back in a proximal direction and actually involves the nail matrix, otherwise known as total dystrophic onychomycosis”. Предмет примечательной дискуссии – NDA 21-022 Loprox (Ciclopirox Nail Lacquer) – и по сей день можно приобрести в аптеках (Batrafen™, Loprox™, Mycoster™, Penlac™, Stieprox™). Поразительно, но только один 8% лак циклопирокса и одобрен FDA для лечения онихомикоза. Таким образом, не следует слепо доверять любым заявлениям зарубежных научных деятелей. Нильс Бор однажды заметил, что эксперт – это тот, кто совершил все ошибки, которые только можно сделать в очень узкой области (An expert is a person who has made all the mistakes that can be made in a very narrow field). Не следует повторять ошибки столь очевидные. А вот для лечения гладкой кожи и волосистой части головы циклопирокс действительно хорош: широкого спектра – активно воздействует еще и на некоторые азолрезистентные Candida и некоторые бактерии – выпускается в виде крема, пудры, геля, пессариев, входит в состав шампуней. К сожалению, по меньшей мере у 5% лиц, использующих препараты циклопирокса, развивается ирритантный или аллергический дерматит.

Местная терапия таких заболеваний ногтей как онихомикоз, псориаз, прочих ониходистрофий почти всегда недостаточно эффективна, если только не используются инъекционные методики (например, при лечении псориатической ониходистрофии – введение депо-препаратов кортикостероидов под ногтевой валик). Причина очевидна – трудности пенетрации лекарственных средств сквозь толщу ногтя, естественная функция которого – защитная. Ногтевая пластинка представляет собой физиологически детерминированный, практически непроницаемый барьер для лекарств, равно как и для прочих субстанций. Ногтевая пластинка построена из очень  прочных кератинов волосяного типа – с множеством упрочняющих дисульфидных связей. Она в 20-40 раз толще stratum corneum эпидермиса. Средняя толщина у здоровых лиц составила от 0,481 мм (большой палей правой кисти) до 0,397 мм (левый мизинец)⁷⁷, толщина же нормального stratum corneum, в зависимости от области кожного покрова, колеблется от 10 to 60-70 μм (не рассматривая ладони и подошвы).

Эффективность местной терапии является дилеммой трудно совместимых в одном препарате качеств – высокой проникающей способности и фунгицидности. Пенетрантность современных конвенциональных антимикотиков низка, что существенно ограничивает возможности лечения начальной и умеренной степенью поражения⁴⁷.

Ногтевая пластинка имеет вполне определенные и хорошо уже изученные физико-химические свойства, представляя собой плотную гидрофильную гелевую мембрану с высокой ионной силой, в том числе к полярным и полуполярным спиртам (не более 7 атомов углерода)^75,76– в отличие от выраженно липофильного (в отсутствие мацерации или окклюзии) stratum corneum. По данным одного исследования среднее содержание воды в здоровых ногтях составляет 11,9%, в brittle nails – 12,5% (очевидно, что разница статистически недостоверна)^SternDK. Stratum corneum содержит в среднем около 10% воды с отчетливым градиентом увеличения концентрации от ~5% в наружных слоях до ~20% в наиболее глубоких. ^{accordinglytoJohnsenGetal., DepartmentofPhysics, UniversityofOslo).http://www.google.com/search?hl=en&q=stratum+corneum+water+content&start=10&sa=N}

По, кажется, устаревшим данным Zaias N ногтевая пластинка содержит 5% липидов⁷⁹. Согласно Baden и позднейшим данным Roberts M et al. (2002) – около 1%^Roberts . Kobayashi Y (1999) показал, что большинство липидов в ногтевой пластинке содержатся в дорзальном и вентральном слоях, а средний слой их лишен. При этом верхний слой, заключая в себе большинство жировых субстанций, представляет главный противодиффузионный барьер для проникновения лекарственных средств³². При исследовании пенетрантных свойств химической модели плохо растворимого в воде лекарства (flurbiprofen), проницаемость вентрального слоя оказалась наиболее высокой³². У других авторов можно встретить несколько иные толкования, например, Roberts M полагает, что липиды/фосфолипиды содержатся в дорзальном и среднем слоях.

Транспорт апплицированного лекарственного средства сквозь ногтевую пластинку в ногтевой ложе заключает в себе множество фармакинетических и термодинамических процессов. Определяющими физико-химическими факторами являются: степень полярности и ионизированности, определяющих гидрофильность молекулы, молекулярный вес и степень связывания кератинами ногтя. Полярные вещества лучше проницают ноготь, а сродство к кератину связывает большинство молекул, препятствуя глубокому проникновению. По данным Kobayashi Y  ионизированные вещества (molecule charge) проникают хуже неионизированных³². Ионная сила раствора – мера интенсивности электрического поля, создаваемого ионами в растворе – оказывает серьезное влияние на пассивный транспорт веществ сквозь ногтевую пластинку, пропорционально снижая пенетрацию при возрастающей концентрации ионов. На активный транспорт, например, при анодном электрофорезе, ионная сила раствора практически не оказывает влияния^{SmithK, HaoJ, LiS. EffectsofIonicStrengthonPassiveandIontophoreticTransportofCationicPermeantAcrossHumanNail. PharmRes. 2009 June; 26(6): 1446–1455.}.

Вещества гидрофобные/липофильные неполярны и, также как и слишком крупные молекулы, плохо проникают в ноготь⁴⁷. Для  сохранения возможности пассивного проникновения через роговой слой эпидермиса, молекулярный вес достаточно липофильного вещества не должен превышать 500 Da⁶. Очевидно, что для пенетрации через толщу ногтя, размер молекулы должен быть гораздо меньше, при, напротив, достаточной гидрофильности. Эти требования, особенно растворимости в водных растворах, значительно ограничивают число коммерческих препаратов⁴⁷. Молекулярные массы ряда антимикотиков (после черты – молекулярный вес гидрохлорида):ciclopirox olamine – 268,4; bifonazole – 310,40; naftifine – 287,4/323,9; amorolfine – 317,6/354,0; butenafine – 317,5/353,9; terbinafine – 291,4/327,9; ketokonazole – 531,44; econazole – 381,7; sertaconazole – 437,8/500,8 – sertaconazole·HNO₃; lanoconazole – 319,8.

Некоторым диссонансом звучат выводы Kobayashi Y  (2004), который на основании исследования пенетрации эфиров-гомологов п-гидроксибензойной кислоты (homologous p—hydroxybenzoic acid esters) – парабенов – сквозь ногтевую пластинку заключил, что изменение липофильности в ряду гомологов не оказывает существенного влияния на пенетрантные способности^{KobayashiYetal. In vitro permeation of several drugs through the human nail plate: relationship between physicochemical properties and nail permeability of drugs. EurJPharmSci. 2004 Mar;21(4):471-7.}. Однако, судя по тому, что растворимость бутилпарабена в воде в 13,3 меньше, чем метилпарабена, липофильность (может быть экстраполирована к длине углеродной цепочки) все-же имеет значение. Так, коэффициет пенетрации воды в ногтевую пластинку уже в три раза больше такового у этилового спирта (permeability coefficient воды 16,5 x 10^-3 см/час против 5,8 x 10^-3 у этанола, при еще сравнительно небольшой липофильности последнего. Для n-октанола коэффициент уже совсем незначителен – 0,27 x 10^-3. Полагают, что при выборе антимикотика для местного лечения пристальное внимание должно быть уделено именно параметрам растворимости его в воде^{MertinD, LippoldBC. In-vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane from bovine hooves: influence of the partition coefficient octanol/water and the water solubility of drugs on their permeability and maximum flux. JPharmPharmacol. 1997 Jan;49(1):30-4.}

Существенное значение имеют также свойства основы/растворителя, pH компаунда (конечного продукта), использование особых усилителей пенетрации и поверхностно-активных веществ (ПАВ) и, разумеется, содержание/концентрация действующего вещества⁶. Обезжиривание ногтя хлороформом или метанолом ускоряет последующую гидратацию, пенетрацию полярных спиртов – метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, изобутанола – и в шесть раз замедляет проникновение в ногтевую пластинку деканола (жирные спирты – 8 и более  атомов углерода в цепочке)^{KobayashiYetal. In vitro permeation of several drugs through the human nail plate: relationship between physicochemical properties and nail permeability of drugs. Eur J Pharm Sci. 2004 Mar;21(4):471-7.}

Недавние сравнительные исследования пенетрации циклопирокса и аморолфина с использованием новейшей технологии FTIR-ATR (Fourier transform infrared spectroscopy- Attenuated total reflectance), или Internal Reflection Spectroscopy, выявили несомненное преимущество гидрофильного пути пенетрации на примере гидрохлорида аморолфина⁴⁹, слабо растворимого в воде (9,32 г/л при 23°C), в отличие от сугубо гидрофобного циклопирокса. Примечательно, что в составе коммерческого продукта Loceryl™ отсутствует вода. Продукт содержит 5% действующего вещества и основу лака: сополимер метакриловой кислоты, растворители, улучшители растворимости и/или пенетрации – бутилацетат, этилацетат, этанол и триацетат глицерола (триацетин, humectant E1518 – увлажнитель, гигроскопическое вещество, улавливающее воду из воздуха для постоянного насыщения пленки лака водой и поддержания, таким образом гидрофильного пути пенетрации). По мнению исследователей, аморолфин, к тому же, хорошо проникает и в сами грибковые клетки благодаря соответствию его  pKa – константы диссоциации кислоты – pH ногтя и липофильной основе лака⁴⁹. Однако, пенетрация из лекарственной формы ‘гель’, по данным исследований существенно выше, чем из лака²⁷. J Pharm Pharmacol. 1997 Mar;49(3):241-5.

Известно, что циклопирокс малорастворим в воде – не более 1 г/л при комнатной температуре. Крупнейший  справочный сайт химических реактивов www.chemspider.com дает ‘187,5 мг/л при 25 град. C’. Subissi A (2010) полагает, что этиленамин (оламин) циклопирокса растворим в воде лишь немногим лучше^{A Subissi — 2010 — Cited by 1 — Related articlesCiclopirox: Recent Nonclinical and Clinical Data Relevant to… : Drugs adisonline.com/…/Ciclopirox__Recent_Nonclinical_and_Clinical_Data.5.as.12 Nov 2010 – Ciclopirox is characterized by low solubility in water.[109].} Однако, в дерматологической литературе можно встретить цифры 8-9 г/л и даже 32,8 г/л ^{H Neubert — 2006}

^{Different physicochemical properties of antimycotic agents are …www.atypon-link.com/GVR/doi/abs/10.5555/phmz.61.7.604Similar}, что не может не вызывать удивления. В составе лаков Batrafen™ и Penlac™ воды тоже нет, а лишь бутиловый эфир мономерных сополимеров поливинилметила и малонового ангидрида (butyl ester of PVM/MA copolymer), этилацетат и пропанол.

Mertin D и Lippold B, на основании полученных параметров проникновения модельного вещества – хлорамфеникола – в ногтевую пластинку довольно смело заключили, что пенетрация (drug flux) препаратов не зависит от характера основы, а липофильные основы предпочтительнее лишь по причине лучшей адгезии^{MertinD, LippoldBC. In-vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane from bovine hooves: penetration of chloramphenicol from lipophilic vehicles and a nail lacquer.}.

Все азолы плохо растворимы в воде, например, флуконазол, одобренный FDA для системной терапии онихомикоза, при молекулярной массе 306,3 Da имеет показатель не более 5 г/л (0,5% раствор при комнатной температуре). Миконазол, широко применяющийся для лечения микозов гладкой кожи, молекулярная масса 416,1 Da, почти нерастворим в воде. Однако его растворимость может быть значительно увеличена (в лекарственной основе) при использовании 2-гидроксипропил β-циклодекстрина,  HPBCD (100 mg) или сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, SBECD (50 mg) на 1г 50% водного раствора этанола. Использование итраконазола в местной терапии ограничено размером его молекулы: 705,7 Da. Итраконазол гидрофобен и высоколипофилен, свободно растворим в метаноле и метиленхлориде, ограниченно – в этаноле, почти нерастворим в воде. Учитывая еще и 17 свободных электронных пар (у тербинафина – одна), делающих молекулу легко связываемой водородными связями, возможности использования итраконазола в местном лечении грибковых инфекций кожи и онихомикоза скромны, даже при улучшении водорастворимости комплексообразованием с циклодекстринами с использованием свернасыщения углекислым газом¹ или молочной кислоты⁵⁷. Впрочем, для слизистых существует биоадгезивная система доставки: твердая дисперсия итраконазола (SDITR) равномерно распределяется в гидрофильном полимере, например, гидроксилпропилметилцеллюлозе (HPMC) E15, полиэтиленгликоле и т.п. Полимерная пленка размером 2,5 см×2,5 см содержит 100-150 мг итраконазола^{Verreck G et al. Characterization of solid dispersions of ITR and hydroxypropylmethyl cellulose prepared by melt extrusion—part I. Int J Pharm. 2003;251:165–74.}.

Тербинафин свободно растворим в метаноле, метиленхлориде, этаноле и хлороформе, диметилсульфоксиде (DMSO), слабо растворим в воде (менее 8 г/л при комнатной температуре).

Гризеофульвин (352,8 Da) незначительно растворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в ацетоне, хорошо растворим в DMSO, DMAC (диметилацетамиде), DMF (диметилформамиде). Растворимость гризеофульвина удалось повысить в 107 раз с помощью анионного сурфактанта додецилсульфата натрия, часто применяемого, например,  в изготовлении шампуней³. Также можно использовать γ-циклодекстрин или смесь жирных кислот и изооктана⁴¹.

Минимальные ингибирующие (MIC*) и минимальные фунгицидные (MFC**) концентрации, µg/ml ряда антимикотиков для референтных штаммов T. rubrum:

*MIC₅₀ и MIC₉₀ концентрации антимикотиков, ингибирующие рост 50 и 90% колоний (КОЕ), соответственно.

**MFC – простой и довольно точный метод, основанный на подсчете числа оставшихся жизнеспособными колоний (колониеобразующих единиц – CFU) при микроразведении бульона RPMI 1640 (Roswell Park Memorial Institute medium) в модификациях протокола CLSI M38-A – соответственно времени инкубации по протоколу MIC^Favre

Отметим примечательно высокую активность люликоназола и ланоконазола, также и в отношении C. albicans – MIC 0,031-0,25 и 0,063-0,25 μg/ml, соответственно (для тербинафина – 2->64 μg/ml, бифоназола – 0,5-4 μg/ml)³⁴.

В Китае, на основе ланоконазола разработана и синтезирована серия новых высокоактивных азолов. В отношении C. albicans MIC₈₀ составила всего 0,001 µg/ml. Структурная активность препарата заранее моделируется на компьютере при помощи программ гибкого виртуального докинга, например, с сайтом CACYP51 C. albicans – с учетом всех возможных вариантов гидрофобных, вандерваальсовых взаимодействий и водородных связей^{WangWetal. School of Pharmacy, Second Military Medical University China. Discovery of highly potent novel antifungal azoles by structure-based rational design. BioorgMedChemLett. 2009 Oct 15;19(20):5965-9.}

Новые  “трехзубые” (tridentates ligands) азолы на основе пиразола и триазола с принципиально иным, перспективным для разработки новых антимикотиков характером действия (генотоксичность, блокирование митоза в пресинтетическом периоде G1) получены даже в Марокко^{BendahaHetal. Laboratoire de Chimie Appliquée et Environnement, Morocco. New azole antifungal agents with novel modes of action: Synthesis and biological studies of new tridentate ligands based on pyrazole and triazole. EurJMedChem. 2011 Jun 17.}.

Канадская компания MethylGene Inc. разработала MGCD290, небольшая молекула которого ингибирует гистоновую Hos2 диацетилазу ряда грибов, ингибируя транскрипцию генов, вовлеченных в синтез эргостерола. MGCD290 потенцирует действие антимикотиков-азолов, преодолевая резистентность малочувствительных и нечувствительных к азолам штаммов, включая C. glabrata и C. krusei, Aspergillus spp. В сентябре 2010 года была закончена 1 фаза клинических исследований. Препарат в суточной дозе 100-540 мг в сочетании с терапевтическими дозами азолов признан безопасным и эффективным.

Для улучшения терапевтических и потребительских свойств компаундов используют разнообразные растворители, сурфактанты (ПАВ) и улучшители пенетрации. Границы между группами этих веществ определены нечетко. Наиболее известные растворители: метанол, этанол, этилацетат, бутилацетат, DMSO, DMF, DMAC, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), уксусная кислота, хлороформ. Повышают растворимость препаратов в основе водные диолы, например, пропиленгликоль и глицерин, высшие спирты, 2-пирролидон, N-(2-гидроксиэтил) пирролидон, N-метилпирролидон, 1-додецилазациклопентан-2-one (Azone) и другие n-замещенные алкил-азациклоалкил-2-one`s. Растворимость гидрофобных веществ в водных растворах может быть повышена в десять и более раз и посредством использования циклодекстринов (γ-циклодекстрина, гидроксипропил-ß-циклодекстрина), молочной кислоты, насыщения углекислым газом^1,56,57. К улучшителям пенетрации (penetration enhancers, PE) относят: DMSO, додецилсульфат натрия, диметилсульфон, DMF, DMAC, пропиленгликоль, этиленгликоль, полиэтиленгликоль (PEG), глицерин, пиррлидоны, низшие спирты, жирные кислоты, например, пропионовую, эфиры жирных кислот (n-бутират). Группа т.н. “lipid permeation enhancers” применяется для проникновения через жировой барьер, скорее stratum corneum, чем гидрофильную мембрану ногтя (азон, этанол, лауриловая кислота, этилацетат, этилпропионат, алканоны (n-гептан), циклические монотерпены, жидкий парафин, лимонен, изопропилмиристат, лауриловый спирт, лаурокапрам, линолеивая кислота и др.).

Сурфактанты модифицируют физические свойства воды, обеспечивают мицеллизацию препаратов, усиливают термодинамическую текучесть биологических структур, денатурируют четвертичные и третичные структуры протеинов. Теоретически катионные (цетилтриметилбромид аммония, CTAB, и подобные ему) и анионные (лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия (SDS) и аналогичные) сурфактанты в большей степени вызывают повреждение и повышение проницаемости ногтя, чем неионные. Однако, неионные сурфактанты (n-децил метилсульфоксид, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат (Tween 80), полиэтоксилированное касторовое масло (полиоксил-35,Cremophor EL) и т.п. могут быть использованы в комбинации с разнообразными дополнительными агентами, делая неионные сурфактанты очень привлекательными. Тем более, что есть сведения о лучшей пенетрации скозь ноготь неионных субстанций ^{KobayashiY 32}.

Следующие сурфактанты, помимо уже упомянутых, улучшают пенетрацию: диоктилсульфосукцинат натрия, сорбитан монопальмитат, полоксамеры, полиокси-8-стеарат, полиоксиэтилен-o-олеиловый эфир, длинноцепочечный алкил сульфоксид, лауриловый эфир, олеат натрия, эфиры полиоксиэтиленалкилов и др.

Идеальный penetration enhancers, PE, должен быть клинически безопасным, нетоксичным, не раздражать кожу, наподобие полиэтиленгликолей. Такие PE, как терпены лимонен и эвкалиптол, или оксид лимонена, способны даже повысить безопасность нанесения такого, например, ”облигатного” ирританта, как цитотоксический 5-фторурацил.

Согласно сканирующей электронной микроскопии высокого разрешения, PE вызывают целую гамму морфологических изменений: так, например, повторные нанесения неионного сурфактанта октила глюкозида (OG) вызвали частичную дизагрегацию корнеоцитов, деградацию их наружных оболочек (envelopes)³⁹. Существенное раздражающее действие и побочные системные эффекты ограничивают практическое использование PE. Тяжелое повреждение кожи вызывают 100% DMSO, 100% DMF, 100% N-метил-2-пирролидон, 10% азон (azone), 10% олеиновая кислота, 10% метиллаурат, 10% беназил. Применение DMAC и DMF связывают с возникновением рака и врожденных дефектов. Эффективные концентрации разных PE варьируют в широком диапазоне.

Классические лечебные формулы, основанные на кератолитиках типа мочевины, салициловой, лимонной кислот в одном исследовании были неэффективны в качестве PE, лишь комбинированный эффект 15% папаина (одни сутки) и 20% салициловой кислоты (10 дней) улучшил пенетрацию трех имидазолов – нитрата миконазола, кетоконазола и итраконазола сквозь свободный край ногтевой пластинки⁵⁹. Использование протеолитических ферментов в компаундах для местного лечения довольно эффективно, однако сопряжено с презумптивно частыми аллергическими реакциями. Хотя сканирующая электронная микроскопия обнаружила значительный кератолитический эффект (папаин > салициловая кислота > мочевина), пенетрация трех означенных антимикотиков не была улучшена обработкой только 20% салициловой кислотой в течение 10 дней или   (for 10 days) или аппликацией имидазолов в растворе 40% мочевины⁵⁹.

Множество химических веществ применяется для преодоления тканевого барьера ногтя. Пока, однако, он представляется в большой мере несокрушимым. Несмотря на все ухищрения, реализующие различные механизмы усиления пенетрации, в том числе  стимулирующие термодинамическую нестабильность/текучесть и структурный мозаицизм защитных построений ногтя, приблизить эффективность местной терапии к системной пока не удается. Мощные пенетранты трансформируют протеины – разрушают четвертичные структуры, разрывая солевые мостики, водородные связи, дисульфидные связи, ослабляют связи протеинов с липидами. Ногтевая пластинка богата серосодержащим цистином (димер цистеина). Прочные дисульфидные связи цистина, значительно укрепляющие ноготь, довольно легко разрушаются соответствующими тиолами (донорами –SH групп), например β-меркаптоэтанолом (2-меркаптоэтанол, или тиогликоль). Меркаптоэтанол (ME) к тому же обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Синтез сульфита, также разрывающего дисульфидные связи – один из недавно вскрытых факторов патогенности дерматофитов. Экспериментально подтверждено, что ME, N—ацетилцистеин (NAC), тиогликолевая кислота (TA)^{Khengar RH et al. Nail swelling as a pre-formulation screen for the selection and optimisation of ungual penetration enhancers. PharmRes. 2007 Dec;24(12):2207-12}, N-(2-меркаптопропионил) глицин (MPG, в комбинации с мочевиной)⁴⁰ весьма эффективны в качестве пенетрантов, ускоряя проникновение в ноготь и гидрофильных, и липофильных веществ³⁰. Молекулярная масса MPG, или тиопронина (tiopronin) – 162,5/185,2 (·Na). Однако, тиогликоль довольно токсичен и может вызывать раздражение кожи и даже абсорбироваться в токсических количествах.

В амбулаторной практике довольно широкое применение нашел пиритион натрия – натриевая соль 2-меркаптопиридина-N-оксида. Отлично растворимый в воде и спиртах, что создает очевидные преференции для лучшей пенетрации, препарат фунгициден, бактериоциден, вирулициден. По некоторым данным, SH— группы (с акцептированным в растворе протоном) эффективно разрывают дисульфидные связи в кератине. Молекулярный вес 126,2/149,2 (·Na). Единственным недостатком пиритиона натрия является довольно частое развитие ирритантного дерматита при длительном/частом нанесении, возможно, более характерное, чем у циклопирокса.

Сульфиты и бисульфиты могут быть использованы в лечебных растворах с той же целью – активной деградации дисульфидных связей, для чего с успехом применяются, например, в составах для завивки волос.

Неудовлетворительная эффективность местной терапии побуждает научный мир к разработке препаратов и методик, обладающих действительно впечатляющей пенетрантностью^Alley. В настоящее время анонсирован выпуск ряда новых средств. Рассмотрим некоторые из них.

Недавно открытое новое семейство борсодержащих антимикотиков – оксаборолов (oxaboroles) – внушает определенные надежды. В настоящее время проводятся предклинические и клинические их испытания. Широкий спектр воздействия позволяет использовать ряд оксаборолов и в лечении протозоонозов, например, трипаносомоза (AN3520, SCYX-6759)^{NareB,etal. Discovery of novel orally bioavailable oxaborole 6-carboxamides that demonstrate cure in a murine model of late-stage central nervous system african trypanosomiasis. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4379-88.} Недавно анонсированный Schering-Plough AN-2690 (Anacor Pharmaceuticals, Inc.)^{Hui X et al. In Vitro penetration of a novel oxaborole antifungal (AN2690) into the human nail plate. JPharmSci. 2007 Oct;96(10):2622-31.} позиционируется как перспективный бор-содержащий препарат для местной терапии онихомикоза: небольшой молекулярный вес (151,9 г/моль, высокая пенетрантность). AN2690 реализует новый механизм действия, блокируя активность важного протеинсинтезирующего фермента leucyl-transfer RNA synthetase, LeuRS, почти не затрагивая энзимы цитохрома P450 (CYP450). Пенетрантность является единственным достоинством препарата, поскольку собственно противогрибковая его активность слаба: МИК Trichophyton rubrum – 1-8 µг/мл, Candida albicans – 0,5 µг/мл; МФК T. rubrum – 8-64 µг/мл – что много хуже, чем у тербинафина, хуже аморолфина и даже циклопирокса. Неудивительно, что в качестве контроля параметров пенетрантности (nail permeation properties) AN-2690 был использован Penlac™, ведь гидрофобный циклопирокс практически вовсе не проницает толщу ногтевой пластинки (по совокупности свойств – плотного гидрофильного геля). Было торжественно объявлено, что AN-2690 пенетрирует ноготь в 250 раз лучше, чем циклопирокс. В настоящее время проводится фаза 3 клинических испытаний.

Анонс AN-2690 напоминает громоподобный выход на рынок Ламизила™, когда компанией Novartis было заявлено, что тербинафин “в 500 раз сильнее нафтифина ”. Если это так, то каков же нафтифин (Exoderil™), принимая во внимание незначительную клиническую эффективность раствора/спрея тербинафина в лечении онихомикоза? Таким образом, агрессивная телереклама Экзодерила™ впечатляет лишь своей нелепостью. Возможно, тройной удар по грибку все же будет нанесен, усилиями, к примеру, NanoBio™ Corporation, разработавшей методику проникновения антимикотиков через эпидермис при помощи микроскопического размера ‘нанокапель’ NB-002, легко проницающих stratum corneum, создавая в дерме депо препарата, например, тербинафина. Дальнейшая латеральная и дистальная диффузия насыщает матрикс и ногтевое ложе тербинафином в концентрации, в 50 раз превышающей МФК дерматофитов. Исследователи заявляют, что создаются фунгицидные концентрации антимикотика даже для resting forms, находящихся в состоянии покоя метаболизма – “анабиозе”. Однако известно, что МФК для неактивных гифов в 1000 и более раз, а не 50, превышают МФК лабораторных культур^SeebacherC.

Простой коммерческой системой из разряда nail penetration enhancer являлся лосьон Belanyx™  (мочевина, пропиленгликоль) от бывшей Yamanouchi Europe. Разработан новый европейский продукт для лечения онихомикоза и на основе тербинафина – MycoVa™.

Компания SEPA в настоящее время проводит II-III фазы клинических исследований лака эконазола (EcoNail™), создающего в ногтевом ложе, по мнению создателей, высокие концентрации эконазола. Молекулярный вес эконазола 381,7/ 444,7 (·HNO₃), он почти нерастворим в воде (<0,1 г/100 мл при 19ºC), хорошо растворим в метаноле, малорастворим в этиловом спирте. Известные коммерческие формы: аэрозоль, крем, порошок, раствор для наружного применения, вагинальные суппозитории.

DMSO теоретически представляется одним из лучших пенетрантов и, одновременно, полярных апротонных растворителей гидрофильных и липофильных антимикотиков. Полагают, что уникальные химические свойства позволяют димексиду быстро проникать через протеиновый барьер, замещая воду, содержащуюся в ногте, обратимо изменяя структуру белка, вплоть до вторичной, разрывая водородные связи между рядом химических групп, например, C=O and N-H ⁶⁰. α-завитковый (helically-coiled) кератин трансформируется в β-листковый (sheet) кератин, более проницаемый, по мнению исследователей для крупных молекул. К тому же, димексид менее токсичен, чем прочие пенетранты, например, dimethylformamide, dimethylacetamide, N—methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphosphoramide (HMPA). Однако, раздаются и критические голоса, утверждающие, что димексид ухудшает проницаемость ногтевой пластины для целого ряда веществ. Walters K, Flynn G, Marvel J⁷⁶ еще в 1985 году показали, что пенетрация в ногтевую пластинку метанола (молекулярная масса 32,0) и гексанола (молекулярная масса 102,2), растворенных в димексиде, затруднена, а вот вода в 5 раз ускоряет проникновение гомологичных спиртов в ноготь. Изопропиловый спирт также затруднял пенетрацию гексанола. Авторы сделали вывод, что известные растворители, улучшающие проникновение веществ сквозь роговой слой эпидермиса, едва ли способны улучшить пенетрацию сквозь ногтевую пластинку⁷⁶.

Итак, множество различных пенетрантов, методик и ухищрений испробовано с одной целью – преодолеть тканевой барьер ногтя; включая столь особенные, но обладающие скорее призрачными преимуществами липосомы, микросферы, наносферы^{24, 48}, многослойные адгезивные системы (пластыри)¹⁴, биоадгезивные пленки на основе гидроксипропилхитозана (HPCH)⁴⁵, полиэтиленоксида (PEO)^43,58. Но победным реляциям несть числа. Например, сообщение о достигнутой средней концентрации сертаконазола в ногтях при использовании биоадгезивного пластыря – более 100 µг/г⁷¹ – выглядит сомнительным. Для активного проникновения антимикотика в ткани также может быть использована технология нанотрубок (изготовляемых, игра судьбы, из хитина – основного компонента клеточной стенки грибов).

Значительное ускорение проникновения антимикотиков в область ногтя может быть достигнуто физическими методами – ультрафонофорезом, электрофорезом, микроабляцией, электропорацией – и их комбинацией с методами химическими⁷⁴.

Нет сколько-нибудь убедительных свидетельств эффективности и т.н. ‘домашних’ средств: уксусной эссенции, патентованных эликсиров Listerine™ (ментол, тимол, метилсалицилат, эвкалиптол, этиловый спирт), Vicks Vaporub™ (камфора, ментол, скипидарные масла, масло эвкалипта, кедровое масло, эфирное масло муската, тимол),  витамина Е, хины, мочи, масла тимьяна, керосина. Немного аргументированных свидетельств и в пользу масла чайного дерева, кроме того, последнее является мощным ирритантом, реакции на которое могут быть подобны тяжелым поражениям от ядовитого плюща и борщевика.

Активные методики

Одним из перспективных направлений местного лечения онихомикоза являются методики активной пенетрации антимикотиков: ультрафонофорез, электрофорез, электропорация, формирование микроканалов – RF микроабляция и микроиглы.

Существуют коммерческие электрофоретические приборы для самостоятельного трансдермального введения рилизинг-гормона ЛГ, нафарелина, инсулина, фентанила. Быстрый научный прогресс способствует разработке удобных в использовании, саморегулирующихся компактных устройств. При электрофорезе (iontophoresis) большинство антимикотиков, в том числе аллиламины, вводится с анода, т.е. с ‘+’. Подбор компонентов раствора, его pH, буферные свойства имеют принципиальное значение. Электрофорез при правильном выполнении методики достаточно эффективен, но громоздок и неудобен, коммерческие устройства требуют использования весьма сложных в изготовлении герметичных резино- или силиконоэлектродов, весьма быстро разрушающихся под воздействием паразитных токов. Тем не менее, компанией Nitric Bio разработан удобный компактный прибор для домашнего использования. Процедура занимает 20 минут, создавая в ногтевых валиках достаточное депо для дальнейшей диффузии препарата. В настоящее время NB Therapeutics проводит третью фазу клинических испытаний. Другая разработка Nitric Bio – портативный аппарат для электрофоретического лечения вирусных бородавок. Кроме того разработана платформа для насыщения периферических тканей (стопа, кисть) оксидом азота (nitric oxide, NO), представляющая собой герметизируемый надеваемый резервуар. Насыщение акральных тканей оксидом азота, важным фактором должного функционального состояния эндотелия, способствует устранению нарушений периферического кровообращения, нормализации синтеза коллагена, ангиогенеза, иммунных реакций, т.е. может быть востребовано в лечении онихомикоза, диабетической стопы, паронихии, целлюлита и т.д.

Прогрессивная методика RF микроабляции основана на хорошо известной медицинской технологии прецизионного действия переменного электрического тока высокой частоты – более 100 KHz (радиочастота, radio frequency). RF устройство (например, TransPharma Medical™, по принципу температурной абляции формирует в коже микроканалы глубиной до 100 микрон, диаметром в несколько микрон, занимающих не более 1% обработанной площади. Каналы существуют до 24 часов, позволяя лекарственным препаратам большой молекулярной массы беспрепятственно проникать в глубину кожи из адгезивного гелевого пластыря благодаря микроосмосу тканевой жидкости. По заверениям разработчиков, методика нетравматича, поэтому ее можно использовать не только в области ногтевых валиков, но и на ногтевом ложе по снятии (механическом, химическом) ногтевой пластины. Эффективность методики практически не зависит от размера и физико-химических свойств молекул антимикотиков. ViaDor drug delivery system™ – портативный прибор, работающий от батарейки, воздействие безболезненно, обеспечивает проникновение через тканевой барьер даже очень крупных молекул пептидов.

Возможно, наиболее эффективным и безопасным может быть метод электропорации. Очень короткие, контролируемые импульсы электрического поля высокого напряжения (кило- и мегавольты) на мгновение образуют в живой ткани микроканалы размером 40-120 нанометров, быстро закрывающиеся снова без повреждения биомембран. Метод позволяет вводить в отдельные клетки и ткани крупные биомолекулы, фрагменты ДНК, плазмиды без повреждения первых и последних. Молекулы антимикотика, “вбиваются” в живую ткань без ее повреждения импульсным электрическим полем при продолжительности импульсов в тысячные доли секунды.

Есть успешный опыт лечения злокачественной акральной меланомы методом электропорации (электрохемотерапии), причем чрескожная электропорация цисплатина (молекулярный вес – 300 Da, нерастворим в воде и спиртах) оказалась эффективнее внутривенного введения препарата^{Sersˇa G, Sˇ tabuc B, Cˇ emazˇar M, Milklavcˇ icˇ D, Rudolf Z. Electrochemotherapy with cisplatin:clinical experience in malignant melanoma patients. Clin Cancer Res 2000a; 6:863–867}.

Общим недостатком активных трансэпидермальных систем, как и пассивных методик местного лечения,  является довольно высокий риск ирритантного дерматита.

Сомнительным является эффективность фотодинамической терапии и лазерного излучения в лечении онихомикоза. В США имеется определенный опыт лечения грибкового поражения ногтей инфракрасными лазерами. Процедуры дорогостоящие (250-750 $), но, по утверждению американских дерматологов, крайне малоэффективные. Лечение помогает только при начальных формах дистального онихомикоза.

Гомеопатическое лечение

Судя по всему, современная кентиантская гомеопатия не слишком преуспела в лечении онихомикоза. Ряд полезных сведений можно почерпнуть у старых авторов, трудами которых и был создан практически весь гомеопатический арсенал. Хотя термин онихомикоз в их трудах не упоминается, в составленных в прежние времена патогенезах таких препаратов, как Graphites, Borax, Acidum fluoricum, Thuja, Alumina и ряде других можно обнаружить вполне отчетливые указания о том, что гомеопатия – достаточно эффективный метод лечения онихомикоза. Любопытно, но иногда больные, проходящие гомеопатическое лечение хламидиоза, излечиваются и от онихомикоза. Некоторые гомеопаты полагают, что онихомикоз ассоциирован с хламидиозом, утверждая, что практически не встречается случаев, когда бы у больного онихомикозом не была найдена хламидийная инфекция. В ряде гомеопатических центров лечение онихомикоза проводится по принципам этиотропного лечения хламидийной инфекции, что врачу аллопату, разумеется, представляется нелепым и вздорным.

Итак, на настоящий момент мировое здравоохранение пока еще не имеет в своем арсенале эффективных средств местного лечения тотально-дистрофического онихомикоза как альтернативы системным антимикотикам.